Anti

Scientific Reports volume 12, Artigo número: 11514 (2022) Citar este artigo

2310 Acessos

2 citações

1 Altmétrico

Detalhes das métricas

O foco principal do nosso estudo é avaliar a atividade anticancerígena da cimetidina e da vitamina C através do combate ao papel de suporte tumoral dos mediadores de mastócitos (histamina, VEGF e TNF-α) dentro do microambiente tumoral e seu efeito na proteína quinase A (PKA) / substrato do receptor de insulina-1 (IRS-1) / fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K) / serina / treonina quinase-1 (AKT) / alvo de rapamicina em mamíferos (mTOR) no câncer de mama induzido por Ehrlich em camundongos . Estudo in vitro foi realizado para avaliar a atividade antiproliferativa e o índice de combinação (IC) dos medicamentos combinados. Além disso, o modelo de Ehrlich foi induzido em camundongos através de injeção subcutânea de células de carcinoma ascítico de Ehrlich (EAC) na camada de gordura mamária, e então eles foram deixados por 9 dias para desenvolver tumor de mama sólido óbvio. A terapia combinada possuiu o melhor efeito antiproliferativo, e um IC <1 na linhagem celular MCF7 indica um tipo sinérgico de interação medicamentosa. Em relação ao estudo in vivo, a combinação diminuiu a elevação do volume tumoral e do nível sérico do antígeno carcinoembrionário marcador tumoral (CEA). O nível sérico do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e a coloração imuno-histoquímica para CD34 como marcadores de angiogênese foram atenuados. Além disso, reverteu o estado de estresse oxidativo e inflamação. Entretanto, causou um aumento na apoptose, o que impede a sobrevivência do tumor. Além disso, abordou os níveis elevados de histamina e adenosina monofosfato cíclico (cAMP), impedindo a ativação do sinal (PKA/IRS-1/PI3K/AKT/mTOR). Por fim, concluímos que a combinação sinérgica proporcionou um efeito antineoplásico promissor, reduzindo a angiogênese, o estresse oxidativo, aumentando a apoptose, bem como inibindo a ativação do estímulo PI3K/AKT/mTOR, e sugerindo seu uso como opção de tratamento para mama Câncer.

O câncer de mama é um dos tipos mais comuns de neoplasia que causa mortalidade e morbidade entre mulheres em todo o mundo1. Apesar da presença de tratamentos convencionais eficazes contra o câncer, como quimioterapia, radiação e/ou cirurgia, os pacientes geralmente enfrentam muitos efeitos colaterais desses tratamentos. Há uma necessidade urgente de encontrar novas opções de tratamento para o câncer de mama para melhorar a qualidade de vida desses pacientes.

O câncer de mama induzido por Ehrlich é um adenocarcinoma mamário indiferenciado agressivo que se desenvolve em camundongos. É um modelo simples, que possui curta duração para indução e se assemelha à patogênese do câncer de mama em humanos, por isso é normalmente utilizado para investigar novos medicamentos promissores no câncer2.

O microambiente tumoral (TME) tem sido extensivamente estudado quanto ao papel de suas células residentes, como fibroblastos, células endoteliais, células-tronco cancerígenas e células imunológicas, na manutenção, recorrência, invasividade e resistência ao tratamento das células cancerígenas3. Paul Ehrlich foi o primeiro a relatar a presença de mastócitos, também chamados de mastócitos associados a tumores (TAMCs), em diferentes tipos de tumores sólidos humanos, especialmente no câncer de mama4. O papel dos TAMC no TME ainda é controverso. Por um lado, alguns pesquisadores relataram que a infiltração de mastócitos prediz melhora do prognóstico em alguns tipos de câncer5. Por outro lado, os TAMCs desempenham um papel importante na progressão tumoral através da produção de fatores pró-angiogênicos, como histamina, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e fator de crescimento de fibroblastos ( FGF)4. O CD34 é considerado um marcador específico para angiogênese tumoral, pois pode identificar a condição de formação de novos vasos sanguíneos durante o crescimento tumoral6.

A histamina é produzida principalmente a partir de basófilos e TAMC no TME. O nível elevado de histamina e os níveis de expressão dos receptores de histamina (H1R-H4R) no TME desempenham um papel importante na progressão tumoral. Além disso, a histamina pode interagir com os HRs para recrutar cada vez mais TAMCs, levando a um ciclo vicioso7.